全身性感染：病理生理及临床管理
引用: Gotts Jeffrey E, Matthay Michael A, 王春耀, 等. 全身性感染：病理生理及临床管理 [J] . 英国医学杂志中文版,2017,20 (3): 143-160.全身性感染(sepsis)、严重全身性感染及感染性休克代表了宿主对感染的全身炎症反应逐渐加重的不同阶段。全身性感染在老年人、癌症或免疫抑制患者较为常见。全身性感染的最严重表现是多器官功能障碍，并可导致慢性危重病状态，其特征包括严重免疫功能异常和分解代谢。有关全身性感染的发病机制，目前在分子水平、细胞水平，乃至器官水平，均得到了很好的阐明。尽管在血流动力学治疗方面还存在很多不确定性，而且部分治疗的临床试验宣告失败，但是，针对全身性感染诱发的器官及免疫功能障碍的试验性治疗方法仍不断涌现。全身性感染的总体预后显著改善，其原因可能包括对早期诊断和液体复苏的关注、尽早应用有效抗生素，以及危重病患者支持治疗的其他进展，如保护性肺通气策略、更加谨慎输注血液制品，以及减少医院获得性感染的策略等。
从全球来看，全身性感染(sepsis)非常普遍，病死率很高且医疗费用昂贵。尽管对全身性感染的认识由来已久，但直至20世纪末期才提出了临床诊断标准，其主要原因在于缺乏有效的抗菌药物及支持治疗手段，因而全身性感染患者的存活时间往往较短，即在纳入研究或出现器官功能障碍前即已死亡。随着治疗和临床预后的改善，临床医生以及负责临床试验的研究人员亟需更为精确的全身性感染定义。在90年代初期，美国胸科医师学院与重症医学会(SCCM)发布了共识声明，根据临床与实验室的异常发现，对全身炎症反应综合征(SIRS)、全身性感染、严重全身性感染及感染性休克进行了定义（图1），着重强调了从急性炎症反应到器官功能障碍的连续过程。这一定义在2001年进行了少许修订，为过去1/4个世纪全身性感染领域研究奠定了基础，并推动了临床诊断、治疗以及临床试验设计的进步。尽管如此，SIRS诊断标准的敏感性和特异性饱受争议，而且，将SIRS、全身性感染、严重全身性感染与感染性休克作为一个连续过程而非独立的临床疾病，这一观点也存在争论。2016年2月，欧洲危重病医学会和SCCM发布了全身性感染新的共识定义以及相关临床诊断标准（图1；全身性感染-3）。其中最为主要的改变包括：
有关全身性感染机制研究的新进展尚未转化成为特异性药物治疗。然而，尽管全身性感染的发病率和严重程度呈增高趋势，但病死率却逐渐降低。本综述针对重症及相关领域的专业人士，重点回顾过去35年来关于全身性感染流行病学、危险因素、微生物学、发病机制及治疗方面的相关文献。我们通过检索PubMed自1980至2016年2月23日期间发表的文章作为本文的参考文献。我们采用的检索词包括"sepsis""septic""SIRS""infection""epidemiology""pathophysiology""microbiology""resuscitation""history""treatment""therapy""cancer""malignancy""age""ethnicity""race""immunosuppression""genetic""endothelial""epithelial""coagulopathy""cytokine""guidelines"和"resolution"。另外，我们也从相关综述中确定适合的参考文献。我们检索了体外试验、动物试验及人体试验及荟萃分析。我们仅纳入英文文献。我们筛选了超过5 000篇证据级别Ⅰ~Ⅳ级的文献共5 000余篇，并最终纳入了Ⅰ~Ⅲ级文献。我们排除了非同行评议杂志发表的文章、病例报道及小样本非对照研究。最后根据与综述内容的相关性决定了参考文献。在过去的40年间，严重全身性感染的发病率显著升高，部分原因可能与人口老龄化有关。根据美国、欧洲及英国最新的估计，全身性感染的发病率为（0.4~1）/1 000人。值得注意的是，在此期间，全身性感染患者的住院病死率从28%下降至18%。近期一项采用的数据库前瞻收集了澳大利亚和新西兰2000至2012年间90%以上的ICU患者，研究结果再次证实了发病率和病死率的上述趋势。在研究期间，采用急性器官功能障碍的客观指标进行诊断，估计ICU患者中严重全身性感染的患病率自7.2%增加到11.1%。与此同时，严重全身性感染的住院病死率从35%下降到18%，且对疾病严重程度、地理分布、医院种类与规模进行校正后，这一趋势仍很明显。越来越多的高质量流行病学研究提示，严重全身性感染的发病率增加，但病死率降低。
女性中严重全身性感染的发病率较低，但病死率的结果却相互矛盾。导致上述性别差异的原因尚未阐明，可能与性激素影响固有免疫及适应性免疫，并影响心血管系统对细胞因子信号的反应有关。种族似乎是全身性感染的另一个重要危险因素。美国的有色人种（尤其是非洲裔）的全身性感染发病率较高（相对危险度1.9）。而美国部分州的统计数据，以及新泽西州的一项独立的详细分析，均得到了类似的结果。造成种族差异的可能原因包括获得及时医疗服务的不平等、免疫接种、贫穷以及合并疾病[包括人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、糖尿病、慢性肾病及药物滥用等]。然而，在对上述很多因素进行校正后发现，非洲裔患者感染及器官功能障碍的发病率仍然较高，提示可能有遗传因素的参与。老年人更容易发生全身性感染。根据美国500家医院出院数据进行的一项研究显示，65岁以上患者仅占出院总人数的12%，但却占全身性感染的65%（相对危险度13.1）。高龄患者罹患基础疾病的风险增加1倍，但是，多因素分析对基础疾病、种族、性别、感染来源，以及疾病严重程度进行校正后，罹患全身性感染的65岁以上患者的死亡风险增加2.3倍。而且，即使存活的患者出院比例也较低。一项研究对2000年代中期美国退伍军人医院中65岁以上严重全身性感染患者的长期病死率进行了观察，研究结果于2014年发表。研究发现，起病后存活至少90天的患者约为40%，这些患者1年内的病死率为31%，2年病死率为43%，其中以肝硬化或转移癌患者病死率最高。因此，高龄是全身性感染发病和死亡的重要危险因素，部分原因可能与基础疾病有关。人口老龄化趋势可能是工业化国家全身性感染发病率升高的主要原因。抑制固有免疫和适应性免疫的情况也是全身性感染的危险因素。一项法国ICU进行的全身性感染多中心研究估计，免疫功能抑制患者严重全身性感染的发病率更高（比值比2.8）。抑制免疫系统的慢性疾病（如HIV/艾滋病、肝硬化、无脾及自身免疫病）在全身性感染的大样本流行病学研究中占相当比例。2014年发表的一项观察性研究对11个法国ICU从1997至2011年间收治的严重全身性感染或感染性休克患者进行了总结。研究发现，31%的患者为艾滋病、实体器官移植、中性粒细胞缺乏、不伴中性粒细胞缺乏的实体或血液系统肿瘤、炎症疾病和原发免疫缺陷等引起的免疫功能抑制状态。与免疫功能正常的患者相比，艾滋病、中性粒细胞缺乏与肿瘤是28天病死率的独立危险因素。由于疾病本身及相关治疗的影响，肿瘤患者通常处于免疫功能抑制状态。根据国际疾病分类代码-9(ICD-9)对美国6个州的数据进行的一项分析发现，与非肿瘤患者相比，肿瘤患者发生严重全身性感染的相对危险度接近4（16.4/1 000名肿瘤患者），病死率升高52% (38%比25%)，住院日延长3倍。肺癌及血液系统肿瘤患者预后最差。巴西的一个ICU从2003至2007年间共收治563名合并全身性感染的肿瘤患者。结果表明，严重全身性感染患者的6个月病死率为67%。死亡的主要预测因素包括功能状态较差（比值比3.6，下同）、肿瘤复发或进展(2.4)、泌尿系以外的其他部位感染(3.3)、呼吸(2.3)或肾脏(2.1)功能异常。与此相似，对1997至2008年间法国41个ICU收治的合并感染性休克的肿瘤患者进行的一项回顾性分析发现，机械通气(5.5)、肾脏替代治疗(1.7)和真菌感染(2.0)是死亡的独立危险因素。该研究还发现，合并感染性休克的肿瘤患者，其ICU病死率从1997年的70%大幅下降至2008年的53%，研究同时观察到，收治患者数量较多的中心，患者预后更佳。对于20世纪20年代至40年代期间1 000余名被收养的丹麦儿童进行的一项标志性研究发现，如果生物学双亲之一死于感染性疾病，则该被收养者在50岁前死于感染性疾病的风险明显增加[相对危险度5.8（95%可信区间2.4~13.7），而若养父母之一死于感染性疾病时，相对危险度为0.7（95%可信区间0.1~5.4）]。尽管该项研究系在抗生素得到广泛应用之前进行，但其结果仍强烈提示，爆发性感染导致死亡的风险具有部分遗传性。少数患者罹患先天性免疫功能缺陷可导致固有免疫及适应性免疫反应缺陷，包括模式识别受体、补体、细胞因子和效应细胞。虽然对全身性感染易感性有关的常见及潜在基因变异进行了深入的研究，但仅发现了少数候选基因。由于全身性感染难以定义，患者间的异质性明显，因此，开展全身性感染患者的全基因组相关研究较为困难。Toll样受体(TLR)4和TLR1的多态性与多种感染的易感性增加相关，包括革兰阴性菌相关感染性休克、念珠菌血症及侵袭性曲霉菌感染。有趣的是，TLR4的Asp299Gly多态性对脑型疟有保护作用。这或许能够解释脑型疟在撒哈拉以南非洲发病率较高的现象，同时也可能与全身性感染发病率和严重程度的种族差异有关。对近800名比利时ICU患者进行的研究发现，含蛋白质2核苷酸结合寡聚化结构域(NOD2)与Asp299Gly变异对菌血症风险及住院病死率具有相加作用。北美及澳大利亚27家ICU对520名合并感染性休克的欧洲后裔进行了全基因组相关研究。结果发现，仅有一个单核苷酸多态性与28天病死率增加及器官功能障碍风险增加相关，即SVEP1的C等位基因（在欧洲人群中发生率11%）。这一基因能够编码一种细胞黏附分子，这种黏附分子具有的多个结构域能够与补体、生长因子、整合素和细胞因子等产生相互作用。此外，近期的一项全基因组相关研究纳入了4个队列共2 500名因肺炎或腹腔感染入住欧洲143个ICU的全身性感染、严重全身性感染及感染性休克患者。研究发现，在肺炎患者中，FER基因（Fps/FES相关络氨酸激酶，一种与白细胞募集相关的细胞质蛋白）的常见变异(20%)伴随生存率改善。流行病学校正分析显示，酗酒增加全身性感染及其相关器官衰竭的发生风险及病死率。尽管吸烟是急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的危险因素，但吸烟与全身性感染的相关性尚缺乏充分的证据。一项研究对30 000名门诊患者进行了为期5年的观察。研究发现，在此期间共有975名患者发生全身性感染，吸烟与全身性感染发病率明显相关（危害比1.9）。吸烟可导致侵袭性肺炎球菌病的风险增加7倍，亦可增加肺炎球菌肺炎合并感染性休克的风险（比值比2.1）以及30天病死率（比值比5.0）。吸烟还能增加患者术后感染的风险。2013年的一项荟萃分析发现，维生素D缺乏也会增加全身性感染的风险（相对危险度1.46），尽管尚不清楚补充维生素D能否降低上述风险。最后，疫苗接种可降低某些特异性致病菌（包括流感嗜血杆菌）导致的全身性感染发病率。SIRS定义也包括那些有全身性感染临床表现而无明确感染灶的患者（图1）。其中大部分患者随后会出现感染的表现，但仍有部分无菌性炎症反应可发展为休克及多器官功能衰竭。这些情况包括胰腺炎、组织缺血、外伤和手术导致的组织损伤、烧伤、血栓栓塞、血管炎、药物反应（包括抗精神病药恶性综合征）、自身免疫病和肿瘤性疾病（如淋巴瘤和噬血细胞性淋巴组织细胞增多症）。
一些研究小组通过对EPIC Ⅱ数据的进一步分析，得到了有关全身性感染微生物病原学的其他重要信息。在14 000名患者中，99名患者罹患念珠菌血症。与菌血症患者相比，念珠菌血症患者的ICU病死率更高(43%比25%~29%)，住院日更长。MRSA感染是住院死亡的独立危险因素，病死率较甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染增加50%。然而，另一项分析在对协变量进行校正后发现，在MRSA或其他耐药菌发病率较高的国家，ICU患者的预后并不劣于耐药菌较少国家的ICU患者。大约20%的全身性感染患者为腹腔感染，其中64%需急诊手术，67%微生物学检查结果阳性，多为革兰阴性菌(48%) 。腹腔感染患者的ICU病死率最高(29%)，死亡的独立预测因素包括血液系统肿瘤、肝硬化、机械通气及肾脏替代治疗。最后，对EPIC Ⅱ中410名肝硬化患者的研究发现，这些患者的感染发病率较高（腹腔感染最常见），MRSA感染更多见，且住院病死率较高（总体病死率42%比24%，其中感染性休克71%比49%）。与EPIC Ⅱ相似，2015年发表了一篇26个国家128个中心参加的一项关于儿童全身性感染时的患病率的研究。在569名罹患严重全身性感染的儿童中（儿科ICU患者患病率8.2%），最常见的原发感染部位为肺(40%)，随后依次为血流(19%)、腹腔(8%)、中枢神经系统(4%)和泌尿生殖系统(4%)。最严重的全身性感染患者微生物学结果为阳性，包括革兰阴性菌28%、革兰阳性菌27%、真菌13%（念珠菌12%）及病毒21%。接近75%的患者需机械通气，45%使用糖皮质激素治疗。住院病死率为25%，高于既往估计数值，与成年患者的近期研究结果接近。目前，对于全身性感染导致器官损伤的分子水平、细胞水平和器官水平的机制已有较多了解。在全身性感染自局部感染逐步发展到轻度全身炎症，直至感染性休克的进程中，心血管系统发生了ICU医生熟知的显著改变。早在肺动脉导管广泛使用的20世纪80年代，人们就已经发现，在恢复血管内容量后，大部分全身性感染患者的心输出量正常或升高，体循环血管阻力降低。尽管此时的急性左室与右室功能障碍可持续超过1周，但心输出量仍可维持正常，甚至升高。这些患者的乳酸升高对死亡有预测价值。传统观点认为，乳酸升高反映了低灌注引起的组织缺血，根据这一理论，在过去30年间很多治疗策略强调在心输出量超正常的前提下，提高全身氧输送。值得注意的是，有关全身性感染诱发高乳酸血症的其他机制（如肾上腺能张力升高导致有氧糖降解）也取得了长足进步。内皮细胞表面积近1 000 m2，是人体最大的器官之一，在调节血管张力、细胞及营养物质在组织内外的运输、凝血系统及炎症和抗炎信号平衡等方面发挥重要作用。在全身性感染时，内皮细胞发生明显变化，包括白细胞黏附增加、高凝状态、血管扩张及屏障功能丧失等，从而导致弥漫性组织水肿。微循环的改变包括对局部刺激的反应异常、微血栓及白细胞和红细胞栓子阻塞微血管腔。弥漫性组织因子表达、纤维蛋白沉积、抗凝机制异常（包括活化蛋白C）可导致弥漫性血管内凝血(DIC)，进而加重器官功能障碍，导致出血（由于血小板及凝血因子的消耗），甚至死亡。严重全身性感染时，内皮细胞的改变伴随着其他器官屏障功能的异常（图3）。肺毛细血管通透性增加可导致富含蛋白成分的水肿液在肺间质聚集，一旦全身性感染引起肺泡上皮细胞屏障功能障碍，肺间质内水肿液可进入肺泡内。这些变化可导致通气血流比例失衡、低氧血症及肺顺应性下降，即ARDS 。
感染相关器官功能障碍经常通过自身强化机制，使得危重病病情恶化，目前已经阐明的机制包括：
这些自身强化过程的综合效应（图3）可以解释严重全身性感染的大部分并发症（包括进展为所谓"慢性危重症"）。目前越来越强调基于循证医学证据的精细化支持治疗，从而改善全身性感染患者的预后。严重感染诱发的分子级联效应非常复杂，且随时间变化，并至少部分依赖入侵病原微生物的特殊毒力因子。本综述的内容不涉及致病微生物、炎症反应及细胞因子信号传导的详细介绍，感兴趣读者可自行参考相关综述。在此我们对一些关键通路进行了总结。一项研究合成了重组肿瘤坏死因子α（TNF-α，一种曾被称为恶液质素的多肽），并注入大鼠体内。3小时内大鼠出现呼吸频数、乳酸酸中毒及致死性休克，病理检查发现肺、肠道、肾脏、胰腺、肾上腺等多部位缺血和出血。这些表现与输注大剂量内毒素后的反应非常相似，表明巨噬细胞来源的单一炎性细胞因子即可导致感染性休克的临床表现。同一研究组还报告，在麻醉后的狒狒接受静脉输注大肠杆菌前2小时注射抗TNF-α抗体片段，可预防休克及器官功能衰竭。更为重要的是，如果在输注细菌前不足2小时使用抗体，则没有任何治疗作用，这可能与TNF-α信号传导迅速达峰后降低有关。这一发现表明，严重感染时细胞因子呈快速变化，也可以部分解释抗TNF-α药物治疗ICU全身性感染患者中遭遇的失败。固有免疫系统主要包括巨噬细胞、单核细胞、粒细胞、自然杀伤细胞及树突状细胞，其主要作用包括识别病原相关分子模式（PAMPs；包括细菌、真菌和病毒的成分，如内毒素和β-葡聚糖）和损伤相关分子模式[DAMPs；指宿主细胞损伤后释放的内源性分子，包括ATP、线粒体DNA和高迁移率族蛋白-1（HMGB1）]。DAMPs和PAMPs通过细胞表面（toll样受体及C型凝集素受体）或胞浆中（NOD样受体，RIG-Ⅰ-样受体）的模式识别受体激活固有免疫及部分上皮细胞，从而启动Ⅰ型干扰素及促炎性细胞因子如TNF-α、白介素(IL)-1和IL-6的转录。部分模式识别受体（多为NOD样受体）还能够组装形成被称为炎性体的分子复合体，对于强效细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌起重要作用，并可通过半胱天冬酶(caspase)介导的质膜快速破裂引起细胞凋亡，即高炎症性程序性细胞死亡。促炎性细胞因子依次发挥下列作用：炎性细胞因子反应是一组高度进化的保守体系，可实现对轻度及局部感染的快速控制。然而，如果反应超过一定限度，将导致系统性损伤：因此，在分子水平（图4）和组织水平，全身性感染表现呈自身强化的病理生理过程。即使在最严重的致死性休克及多器官衰竭患者，尸检结果显示，在淋巴组织之外，很少出现细胞死亡。高水平的ROS可损伤线粒体蛋白和DNA，因此，全身性感染患者多伴有线粒体损伤及功能障碍。抗生素对线粒体的毒性作用可能进一步加重已有的损伤，导致ATP水平下降，细胞为避免ATP下降至致死水平而进入类似冬眠的状态。全身性感染时，细胞水平的能量消耗普遍降低，这与组织氧分压的下降相一致，此时很多存活的细胞会降低功能活动，从而可能加重器官功能障碍。这将导致或加重急性肾损伤、心肌细胞抑制、肝功能障碍、脑病、急性肺损伤，并伴有上皮细胞和内皮细胞对蛋白的通透性增加，以及胃肠道屏障功能和转运功能降低。分解代谢是严重全身性感染另一个逐渐得到认识的特征。英国一项纳入63名危重病患者的前瞻性研究指出，患者均有肌肉容量的快速明显减少，多器官功能衰竭患者尤为明显。疼痛、糖皮质激素、制动及炎性细胞因子均可导致肌肉组织快速破坏，释放氨基酸用于糖异生，从而为固有免疫细胞的葡萄糖依赖性增殖提供能量。值得注意的是，全身性感染和危重病患者特征性的胰岛素敏感性下降以及高血糖与损害严重程度相关，这样能够保证组织间质的葡萄糖水平（较血糖低30%）足以维持大量免疫反应。即使在严重全身性感染发病的最初数小时内，代偿性抗炎细胞因子通路即已激活。多种白细胞均能产生IL-10，后者可抑制IL-6和γ-干扰素的生成，刺激TNF可溶性受体和IL-1受体拮抗剂的产生，有助于中和TNF-α和IL-1信号。在亚细胞水平，机体可以通过自噬作用，将病原微生物和受损细胞器及蛋白质包入载体中，并运送至溶酶体进行降解，以此清除DAMPs及PAMPs，从而减少炎性体的激活。人们越来越认识到，严重感染后炎症反应的消除并非简单的炎性反应通路逐渐消散的被动过程，而是涉及多种细胞进程及新近发现的分子信号的相互协调的复杂过程。一旦病原微生物被宿主清除，受损细胞及浸润的白细胞也必须从组织中清除。如果信号传导情况适宜，这些细胞将发生凋亡并被吞噬（主要通过巨噬细胞），这一过程称为胞葬作用，可激活抗炎细胞因子（如IL-10及转化生长因子β）的释放。近期所发现的具有生物活性的脂质家族包括脂氧素、消散素、保护素和前消散分子（在胞葬作用过程中也能释放），这些分子能够减少ROS，降低内皮细胞通透性，抑制白细胞募集，从而进一步强化巨噬细胞的胞葬作用。调节性T细胞(Tregs)及髓系抑制细胞在细胞毒细胞的清除及抗炎细胞因子的释放方面发挥重要作用。全身性感染患者存活率呈持续改善，提示多种业已证实有效的治疗措施得到实施。然而，目前尚未批准针对全身性感染的特异性的分子治疗措施。而且，除少数关键问题达成共识外，在全身性感染治疗中，对几乎所有指标均存在争议。总体而言，试图将全身性感染患者的各项生理指标（气体交换、血糖控制、氧输送）维持正常或改善的努力均无效甚至有害，这进一步凸显了在危重病患者通过大规模随机临床试验验证理所当然的概念的必要性。根据目前的临床实践，在20世纪80年代，对于急诊就诊的疑似细菌性脑膜炎患者，延迟使用抗生素的中位时间为3小时，其中90%的延误发生在医生接诊之后。这些延误主要由于等待腰椎穿刺结果，甚至当肉眼可见脑脊液呈混浊时也不例外；而在社区医院，由于患者收入病房后需要等待首诊医生开具抗生素医嘱，延误时间往往更长。加拿大一项回顾性研究纳入了1989到2004年间因感染性休克入院的2 700名患者，结果发现，仅有50%的患者在出现低血压后的6小时内接受了有效的抗生素治疗。休克发生后，抗生素治疗每延误1个小时，生存率下降近12%（比值比1.12每1小时延误，1.103~1.136）。2014年发表的另一项研究对165个ICU中因感染性休克或严重全身性感染入院的18 000名患者进行了回顾性分析。结果发现，随着抗生素治疗的延误，校正后病死率逐渐升高（1小时：25.9%，24.5%~27.2%；>6小时：33.1%，30.9%~35.3%）。2015年发表的一篇涉及11项研究的荟萃分析发现，在出现严重全身性感染或感染性休克后超过1小时（比值比1.46，0.89~2.40）或3小时（比值比1.16，0.92~1.46）进行抗生素治疗，病死率并未显著升高。但是，由于这项研究除外了很多符合条件的临床试验，从而导致假阴性及偏倚的风险增加，因此受到质疑。拯救全身性感染运动(SSC)的最新指南推荐，在诊断严重全身性感染或感染性休克1小时内即应开始有效的静脉抗生素治疗。尽管应用抗生素的最佳时机尚存在争议（由于随机临床试验不符合伦理，因而无法得知），但是，有关尽早使用有效抗生素已成共识。为达到这一目标，各个医院实施了多种筛查流程及方案，以便早期识别严重全身性感染患者，快速获得微生物学标本，并早期应用广谱抗生素。虽然早期的前瞻随机临床试验提示增加氧输送可改善预后，但这些研究存在方法学问题。一项前瞻性研究纳入了9名全身性感染患者及9名非全身性感染患者，所有患者均放弃治疗。研究发现，两组患者无氧代谢的氧输送阈值相似[3.8（标准差1.5）比4.5 (1.3) ml·min-1·kg-1，P>0.28]，而远低于预期值。在1990年代中期，在危重病患者异质性人群中进行的两项重要的临床试验，治疗目标分别为高混合静脉血氧饱和度或超正常心输出量，结果发现所谓目标指向治疗并不改善生存率，甚至可能使其降低（图5）。
随着提高全身性感染患者氧输送的热情逐渐消散，2001年发表了一项影响深远的单中心研究结果（图5）。这项研究纳入了罹患SIRS及低血压（或乳酸至少4 mmol/L）的同质性较强的263名患者，这些患者在急诊就诊的1~2小时内被随机分成两组，接受6小时的试验方案治疗。标准治疗组输注晶体液或胶体液以及升压药物，达到以下目标：中心静脉压8~12 mmHg，平均动脉压65~90 mmHg，尿量0.5 ml/kg/h。"早期目标指导治疗(EDGT)"组除上述3项指标外，必要时还通过输注红细胞及强心药物，维持中心静脉血氧饱和度70%。EGDT组住院病死率绝对值降低16%（47%比31%；相对危险度0.58，0.38~0.87）。根据此项研究，EDGT方案得以广泛应用（包括SSC指南的一项1c级推荐意见），很多中心也开始应用特殊导管持续监测中心静脉血氧饱和度。虽然全身性感染集束化治疗能够改善预后，但目前争议的焦点在于，究竟是耗费资源的EGDT方案本身有效，还是依据该方案所建立的体系有助于早期识别全身性感染与改进其他治疗（如尽快给予抗生素）。在过去2年间，美国(ProCESS)、英国(ProMISe)和澳大利亚及亚洲(ARISE )的3项大样本随机对照试验(RCTs)先后发表（总计患者超过4 200名），每项试验均将EGDT方案与常规治疗进行了比较。3项试验均发现，EGDT并不能显著影响生存率，提示全身性感染及危重病的其他进展可能是预后改善的原因。有关适宜的液体类型、适宜的液体量以及监测治疗反应的最佳方法等也存在很多不确定性。Ⅰ类证据建议应避免应用羟乙基淀粉，与晶体液相比，白蛋白并无明确益处（图5）。一项前瞻性开放性探索性研究纳入了1 533名ICU患者，在一段对照时段后的6个月内严格限制应用高氯液体（生理盐水，4%白蛋白）。结果提示，高氯液体可导致急性肾损伤（限制应用阶段AKI比值比0.52，0.37~0.75）。尽管新西兰近期一项2 278名ICU患者参加的双盲RCT发现，与生理盐水相比，平衡晶体液并未降低AKI患病率，但是，研究人群仅有低至中度的AKI风险，且研究液体用量有限（平均约2 L）。对于严重全身性感染或感染性休克患者，输注数升液体被认为是标准治疗措施（正如近期3项大样本临床试验中所有患者接受的治疗）。但目前尚无高质量RCT证据支持这一做法，而且，在缺乏肺水肿高级治疗手段的资源匮乏地区针对危重患儿进行的一项随机试验质疑了这种做法的安全性。然而，专家意见仍然认为，在过去数十年间，感染性休克病死率的降低在一定程度上得益于早期液体复苏治疗。在过去数十年间，很多ICU医生已经从评估静态心脏充盈压转向监测动态生理学指标，包括超声评价中心静脉容量及左心室功能，但是，需要反复强调的是，对于全身性感染患者试图增加心输出量的证据基础仍很薄弱。而且，在内皮细胞通透性增加的情况下，输液过多会使器官功能障碍加重，包括ARDS引发急性呼吸功能衰竭。此外，很多观察者发现，危重病患者的液体正平衡是死亡的独立危险因素。在300名全身性感染患者进行的一项研究发现，应用乳酸清除率指导复苏治疗，其疗效并不劣于EGDT 。这项研究于2010年发表后，乳酸清除率得以流行。尽管近期得到阴性结果的3项EGDT大样本临床试验均未应用乳酸清除率，但仍有很多临床工作者连续监测乳酸水平，并以此作为复苏目标。适宜的目标血压水平尚属未知，近期一项研究发现，与平均动脉压60~65 mmHg相比，维持平均动脉压60~65 mmHg轻度改善肾脏功能，但房颤发生率增加，且生存率并无差异（图5）。目前尚不清楚在感染性休克复苏过程中开始使用升压药物的最佳时机。多数医生在使用升压药物前，对成年患者至少输晶体或胶体液2~3 L。虽然有人建议应输注更多液体以避免应用升压药物，值得注意的是，升压药物也能够收缩较大的静脉容量血管，在增加心脏后负荷的同时亦增加心脏前负荷。近期一项研究评价了3 000名感染性休克患者输液治疗与使用升压药物的相互作用，尽管研究结果受到了回顾性试验设计以及对复杂统计学方法的依赖等因素的限制，但结果仍然提示，当发病最初的6小时内使用升压药物，且在第1小时内输液至少1 L时，患者病死率最低。2011年发表的系统性综述总结了23项感染性休克患者的随机临床试验，结果未发现令人信服的证据表明哪种升压药物更加优越。然而，2012年一项影响更大的荟萃分析发现，与去甲肾上腺素相比，使用多巴胺病死率更高。因此，最新的SSC指南推荐将去甲肾上腺素做为一线药物，而肾上腺素或小剂量血管加压素则为二线药物，应避免使用多巴胺或苯肾上腺素用于经验性升压药物治疗。ProCESS、ProMISe和ARISE研究提示，将输注红细胞做为EGDT的一部分并借此提高氧输送的策略并不能改善生存率。近期的TRISS研究将斯堪的纳维亚地区32个ICU的近1 000名感染性休克患者随机分为血红蛋白输血阈值70 g/L和90 g/L两组。研究期间，两组间90日病死率及缺血事件的发生率并无差异（图5）。重症医学的发展对于全身性感染预后的改善发挥重要作用。2000年，研究证实小潮气量通气可明显改善ARDS患者的生存率，住院病死率绝对值下降8.9%。后续分析显示，合并ARDS的全身性感染患者同样获益。对于同时合并全身性感染及ARDS的患者，应用小潮气量的肺保护通气策略是过去15年间患者预后改善的主要原因。一项研究将1 000名ARDS患者随机分为保守输液组或自由输液策略组（一旦脱离休克状态）。结果显示，保守输液组患者氧合指数更高，无机械通气时间更长[14.6 (0.5)比12.1 (0.5); P<0.001]。值得注意的是，保守输液组呈现生存率改善[25.5%比28.4%, P=0.3]及60天内透析需求减少[10%比14%; P=0.06]的趋势。由于认识到过多应用镇静药物可能有害，因此很多医院已经实施镇静方案，以减少不必要的镇静。清醒患者能更好地配合康复治疗，而危重病患者早期活动可以减少谵妄发生，改善功能预后，并缩短机械通气时间。呼吸机相关肺炎的发病率已有所下降，部分原因是气管插管的工艺改进，以减少生物膜形成及微量误吸风险，以及口腔卫生的改进。血管内导管设计、导管留置技术、导管维护管理与及时拔除等方面的进步，显著减少了医院获得性感染，正如拔除不必要导尿管的标准所显示的效果。尽管已经取得上述进步，但全身性感染患者适宜的支持性治疗方面仍存在较多问题。营养支持治疗的适当时机及强度尚未阐明。既往一些低级别证据证实，肠内喂养可减少感染性并发症，但近期随机临床试验发现，积极的肠内营养或胃肠外营养补充并无益处。根据这些研究结果，SSC指南推荐当患者可以耐受时，应使用肠内喂养。全身性感染患者通常为高血糖，但适宜的血糖控制目标尚不明确。值得注意的是，一项入选6 104名危重病患者的研究发现，与血糖控制目标<180 mg/dl相比，将血糖目标设置在80~110 mg/dl(1 mg/dl=0.06 mmol/L)，90天病死率更高（比值比1.14，1.02~1.28），目前SSC推荐采用胰岛素治疗维持血糖小于180 mg/dl。其他不确定性包括适宜镇静方案以及肾脏替代治疗的时机与剂量等，目前指南推荐可采用持续或间断透析，以便维持感染性休克患者的液体平衡。19世纪90年代开创性的TNF-α临床前试验（见前）引发了人们对以下假说的兴趣，即阻断促炎性细胞因子级联反应可以降低全身性感染的病死率。但是，后续在感染性休克患者中开展的临床试验显示，应用抗TNF抗体治疗反而增加病死率。与此相似，早在1976年就曾报告糖皮质激素明显降低感染性休克的病死率，但经过后续数十项临床试验的验证，至今对于糖皮质激素的疗效尚未达成共识。临床前试验及早期临床试验结果令人鼓舞，而大样本的Ⅲ期及Ⅳ期临床试验结果令人沮丧，这种情况在过去40余年间不断上演，包括针对各种细胞因子通路、细菌毒力因子以及凝血级联反应的药物（图6）。很多文章对于多数分子治疗在患者身上未获成功的原因进行了分析，部分关键点值得在本文中再次强调。除优化药代动力学及治疗疗程等常规问题外，全身性感染相关研究还面临着其他严重挑战。一些研究者认为，全身性感染的定义采用了过于宽泛的临床诊断标准，导致入选患者具有明显的异质性，因而不可能找到一种对全身性感染有效的治疗措施。其他研究者则认为，严重全身性感染和感染性休克是不同的疾病表型，两者分别可以独立发生，并非连续的疾病过程。但是，即使采用了狭义的临床诊断标准，挑战依旧存在。临床研究入选患者既艰苦又耗时。虽然临床前模型显示TNF在全身性感染早期迅速升高后降低，但益赛普（证实有害）临床试验中入选的患者却处于全身性感染起病后的不同时间点。即使患者在入院后很短的时间窗内入选，但患者就诊时间可能已经延误，因此，感染实际的发病时间经常无法确定。时效的异质性是设计抗炎药物临床试验时难以克服的障碍，因为患者可能从炎症状态发展到免疫功能抑制状态：病程早期可能有益的药物，在晚期可能反而有害。设想一项临床试验旨在评价一种新的治疗方法对确诊的革兰阴性杆菌感染性休克的疗效，患者在入院6小时内入选，这似乎是全身性感染中很小的一组人群。但是，如果研究入选了下列患者时，许多生物学过程中基线指标的巨大差异将掩盖一定程度，甚至非常明显的治疗效果：减少异质性的策略包括根据上述标准限制患者入选，或应用生物学标志物帮助筛选有针对性的病理生理学改变。对既往失败的Ⅲ期临床试验进行更加深入的分析（尽管数据通常掌握在制药公司手里），以鉴别那些可能获益的亚组，这也将对上述策略有所帮助。目前这些策略已经得到应用（如抗TNF试验中根据IL-6水平将患者分层，图6），且可能非常必要，但却增加了研究费用，并且降低了结果的普遍适用性。在一项著名的研究中，志愿者接受了静脉注射的小剂量内毒素（似乎是一种适度刺激），白细胞中成千上万种基因发生了明显的动态改变。近期研究发现，小分子代谢物亦发生了类似的复杂变化。如上所述，经常伴随全身性感染出现的分子水平级联反应与器官功能障碍可同时发生，且往往呈现自身强化的特点。因此，即使我们能够减少患者的异质性，并筛选相似的病理生理学改变，期望通过阻断众多通路中的一条通路而显著改善临床预后仍然是不切实际的。而且，阻断某条通路所带来的益处还可能被意外后果所抵消。例如，减少中性粒细胞募集与激活可能降低炎症反应引起的损伤，但同时可能影响细菌杀伤作用，导致感染进一步播散。可能的解决方案包括确定对后续反应发挥调控作用的关键上游调节通路，并以此为治疗目标，或者（鉴于尽早开始治疗以达到上述目标所存在的现实困难）同时干预多个下游通路。因此，我们需要针对联合治疗措施的临床试验。同时，床旁检测能够更好地了解患者的临床及生物学表型，有助于选择更适宜使用新治疗措施的患者人群，这一策略近期已用于ARDS患者的评估。最常使用的小鼠全身性感染模型包括注射内毒素、结肠结扎穿孔，以及外源性注射致病菌。这些模型几乎无一例外均使用同系的年轻健康的动物进行研究，通常不进行复杂的监测，且极少或没有进行支持性治疗（抗生素、包括氧疗的呼吸支持、液体及升压药物复苏治疗、肾脏替代治疗）。除与全身性感染患者人群组成与治疗存在的上述显著差异外，重要的种属差异也可能解释药物研发过程中临床前试验成功与临床试验失败之间的不一致性。例如，老鼠对内毒素（一种无菌的人为打击）极为耐受，因此需要比人类更高的内毒素剂量才能致病。2013年发表的一项重要研究比较了小鼠和人类循环白细胞在烧伤、内毒素和外伤刺激下的转录网络反应。作者发现人类和小鼠的反应仅有极小的相关性，因而强烈建议转化医学研究不应再使用小鼠模型。然而，近期一篇综述指出了该研究的一些重要局限性。综述作者认为，通过采用不同年龄的远系小鼠，舍弃内毒素模型而采用肺、泌尿系和腹腔细菌感染模型，能够提高小鼠模型与临床的相关性（而非摒弃小鼠模型）。考虑到多数患者系死于后续的器官衰竭而非急性炎症反应，其他可行的方式包括使用大动物模型（如绵羊），且实施某种形式的支持治疗。目前一些大样本Ⅲ期和Ⅳ期临床试验正在进行中（图7）。支持治疗的进步显著改善了全身性感染的临床预后，新的临床试验正在寻求进一步优化输液、血流动力学及镇静治疗。在拮抗全身性感染早期炎症级联反应的策略多次宣告失败以后，免疫调节治疗的研究重点已经转向在晚期免疫麻痹阶段增强免疫反应。由于认识到多器官衰竭是导致全身性感染临床负担的主要原因，因此，早期研究越来越多地强调改善内皮细胞和上皮细胞屏障功能、生物能学，以及主动的炎症消除通路等策略。一种有前景的治疗是使用细胞治疗，如异基因间充质干细胞或基质细胞，这些细胞具有很强的免疫调节、抗微生物、生物能及屏障加强功能。目前正在进行的细胞治疗研究包括ARDS的Ⅱ期临床试验，以及加拿大进行的一项全身性感染Ⅰ期临床试验(NCT02421484)。随着科学的进步，我们很可能发现新的治疗策略，以优化宿主对感染的反应。与此同时，我们必须在世界范围内加倍努力，更加有效地实施有效的感染预防措施，包括保证饮用水安全卫生、公共卫生体系监测与延伸服务，加强对携带者的防控以及疫苗接种。美国重症医学会与欧洲危重病医学会在2002年成立了SSC。2004年，SSC发布了第一版指南。指南在诊断、抗生素、输液及升压药物复苏治疗、机械通气、镇静及使用drotrecogin α（一种活化蛋白C；图6）等方面进行了分级推荐。批评者注意到，SSC最初的资助90%来自礼来公司（drotrecogin α生产商），而某些早已明确的治疗措施（如抗生素及输液治疗）其推荐级别却低于drotrecogin α（由于缺乏RCTs证据）。在2005年，SSC开始根据指南发布了具有很高影响力的质量控制指标（全身性感染集束化治疗），其中包含了EGDT的很多内容，如监测全身性感染患者的中心静脉血氧饱和度。此后，SSC逐渐脱离了商业支持，并定期更新指南，最近一次更新为2013年。在ProCESS、ARISE及ProMISe研究结果发表后，SSC于2015年4月对指南进行了简短的更新(http://www.survivingsepsis.org/SiteCollectionDocuments/SSC_Bundle.pdf)，弱化了EGDT对于达到特定血流动力学目标的强调。2016年2月，美国重症医学会和欧洲危重病医学会发布了全身性感染新的共识定义及临床诊断标准。在既往共识定义的基础上，新的全身性感染-3定义(Sepsis-3)去除了SIRS分类，更加强调器官功能障碍评分。此外，还推出了新的临床全身性感染筛查工具，用于在ICU以外鉴别全身性感染患者。这一筛查工具系根据现有数据集，采用logistic回归分析建立，被称为quick SOFA评分，但其作用仍需在不同临床情况下进行前瞻验证。如果以下3项标准中符合2项，则筛查结果为阳性：呼吸频率>22次/分，格拉斯哥评分<15，收缩压<100 mmHg。值得注意的是，Sepsis-3对于全身性感染与感染性休克的定义仍然维持原有的宽泛分类，而并未根据病理生理学机制对患者进行区分。这一诊断标准的更新能否改进临床试验的设计或优化临床诊治，尚有待进一步验证。有关全身性感染的影响、发病机制与治疗的研究在不同层面均有了新的了解。在全世界范围内，全身性感染仍然是常见、高花费、死亡风险高的问题。全身性感染是一个复杂的动态变化的过程，不能使用一成不变的策略。尽管很多治疗在临床试验中遭遇了失败，但是，由于支持治疗取得了长足进步，包括全身性感染的早期诊断、迅速使用有效抗生素、感染性休克早期的液体复苏治疗、肺保护通气策略、休克缓解后更加谨慎的液体治疗策略、输注血制品的更佳指南，以及减少继发的医院获得性感染的强化措施等，这些措施使得全身性感染的临床预后也得到明显改善。针对器官功能障碍的新的治疗措施用于感染性及无菌性炎症具有很好的前景，但是，经过深思熟虑的临床前研究在此将发挥关键作用。此外，为减少异质性并提高新的治疗策略的疗效，使用的临床及生物学标准需要加以改进，从而实现对全身性感染患者进行选择，并区分不同类型。
小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。